Blog מאמרים

אנדומטריוזיס הנה נוכחות בלוטות וסטרומה של רירית הרחם, אנדומטריום, מחוץ לרחם. מוקדים אלה בדר"כ ימצאו באגן אולם ניתן למוצאם כמעט בכל מקום בגוף. אנדומטריוזיס הנה הסיבה השכיחה לכאב אגן כרוני בנשים בגיל הפריון, מחלה זו יכולה לגרום לסבל רב, לפגיעה באיכות החיים עד כדי נכות.(1). אנדומטריוזיס הנה מחלה נפוצה, שפירה, כרונית ותלוית אסטרוגן אשר יכולה להיות אסימפטומטית מחד ובעלת תלונות מגוונות ורבות מאידך, כגון: כאב באגן, כאב בזמן וסת, דיסמנוריאה, כאב עז בזמן קיום יחסים, דיספראוניה ואי פריון. לעיתים המחלה תתגלה באופן מקרי בזמן ניתוח. שכיחות מעורבות המעי או של הספטום הרקטוואגינלי במחלה הינו 5-12%, לרוב החלק המעורב הינו הרקטוזיגמואיד.(2).

שכיחות המחלה: 7-10%  מהאוכלוסיה הכללית, בנוסף המחלהידועה בקבוצות שונות של נשים:1% מכלל הנשים העוברות ניתוחים גינקולוגים, 12-32% מהנשים המנותחות בשל כאב כרוני באגן, 9-50% מהנשים העוברות לפרוסקופיה על רקע אי פריון. (4,3).בנוסף ידועים מספר גורמי סיכון: גיל חידלון מאוחר, מנרך מוקדם, מחזורים קצרים, וסתות ארוכות ואנומליות במערכת המולריאנית,(3) ואף גורמים המורידים סיכוי להתפתחותה כגון לידות מרובות, הנקה ממושכת וגיל מנרך מאוחר.(4).

הגורמים להיסטרוסקופיה ניתוחית :
ישנן מספר תאוריות המנסות להסביר את מנגנון התפתחות התסמונת: מעבר תאי אנדומטריום בזמן וסת דרך החצוצרות והשרשתם באיברים שונים באגן, מרעכת החיסון לא תגיב או תפנה תאים אלה אשר יפלשו דרך שכבת המזוטליום ויעברו פרוליפרציה. תיאוריה שניה, השרשת תאים באיברים מרוחקים דרך מעברם בכלי לימפה  ודם. תיאוריה שלישית, מטפלזיה צלומית, מבוססת על כך שבחלל בצפק ישנם תאים בעלי יכולת התמיינות לתאי אנדומטריום (5, 6).

ישנה עדות לשוני בתפקוד מערכת החיסון, חוסר יכולת לזהות את תאי האנדומטריום ע"י מערכת החיסון התאית ובכך לא להרחיקם מחלל הצפק, (7), ירידה בפעילות תאי NK אשר גורמת לירידת הציטוטוקסיות לאנדומטריום אוטולוגי,(8), עלייה בריכוז לויקוציטים ומאקרופגים בחלל הצפק בנוכחות רקמת אנדומטריום אקטופית (9). מגוון ציטוקינים מופרשים ע"י מוקדי אנדומטריוזיס ותאי דלקת וגורמים לפרוליפרצית המוקדים, גיוס לויקוציטים ויצירת כלי דם חדשים.(18).כך, יתכן ולמערכת החיסון תפקיד מכריע בהתפתחות אנדומטריוזיס. לנשים עם אנדומטריוזיס נמצא אף שכיחות יתר למחלות אוטואימוניות, אסטמה, פיברומיאלגיה ראומטיקה, היפותאירואידיזם, תסמונ העייפות הכרונית ועוד.

פקטורים גנטיים ככול הנראה משפיעים על הנטייה להתפתחות מחלה (10). לקרוב דרגה ראשונה סיכוי של 7% להתפתחות מחלה בניגוד ל 1% ללא קרבה משפחתית. (11). כיום אין תבחין גנטי לאבחן המחלה.  

האברים המעורבים במחלה  בסדר שכיחות יורד הנם, שחלות, הדוגלאס, החלק האחורי של הרצועת הרחם הרחבה, הרצועות היוטרוסקרליות, רחם, חצוצרות, מעי – זיגמואיד ,התוספתן והרצועה העגולה. אברים נוספים המעורבים בשכיחות נמוכה יותר, נרתיק, צואר רחם, מחציה רקטוואגינלית, צקום, איליאום, צלקות בבטן, שלפוחית שתן, שופכנים ואומביליקוס. באופן נדיר ניתן למצא מעורבות עצבים, ראות, טחול, דיאפרגמה, שד, לבלב, חוליות, גפיים, כליות, שופכה, חוליות ועצמות. תתכן מעורבות חוץ אגנית לראשונה ללא היסטוריה של אנדומטריוזיס.

מראה מוקדי המחלה מגוון, ניתן לזהות ע"פ הפריטונאום נגעים בצורת להבה, נגעים לבנים, צהובים-חומים, חלודה או כחולים-אדומים לא סדירים, צלקות, הדבקויות, ציסטות או נודולים, נדיר שנגע יראה כפוליפ. ע"פ השחלה ניתן לראות מוקדים ואף ממצא צסטי, אנדומטריומה, בו נוזל דמוי שוקולד המכיל דם, נוזל והפרשות וסתיות.

שחלות מעורבות ב 1/3 מהמקרים ודופן הציסטה עבה. המראה המיקרוסקופי דומה לרירית רחם ומכיל שני מרכיבים עיקריים, בלוטות וסטרומה של אנדומטריום, אולם בניגוד לרירית רחם תקינה נזהה כאן רקמה פיברוטית, דם וציסטות. לעיתים ישנו קושי לזהות מרכיב בלוטי או סטרומלי עכב החלפתם ברקמת גרעון ורקמה פיברוטית עבה. (12-15).

מאפינים קליניים–
כאב הנו הסימפטום השכיח באנדומטריוזיס. כ 75% מהחולים הסמפטומטים חשים כאב באגן ו/או דיסמנוריאה. (16). טווח הסימפטומים כולל, כאב כרוני באגן, דיסמנוריאה, דיספראוניה עמוקה, תלונות עיכוליות או הקשורות למערכת השתן, אי פריון, עייפות כרונית וכאב גב תחתון.

נשים רבות החלות המחלה אינן סמפטומיטיות כלל. יתכן והגורמים לתחושת הכאב הנם דמם פעיל, ייצור מטווחי דלקת וכאב וגם בתפקוד נוירולוגי הנגרם ע"י מעורבות במוקדי המחלה. (17-18). אין קשר בין דרגת חומרת המחלה לנוכחות או חומרת הסימפטומים, פרדוקס זה מוסבר ע"י ההשערה שהסמפטומים נובעים מדלקת פריטונאלית מקומית ולא גודל המוקד. כאב באגן שכיח וחמור יותר בנשים עם מוקדי אנדומטריוזיס עמוקים.

מיקום ועומק חדירת מוקד האנדומטריוזיס נמצאים בהתאמה לסוג וחומרת הסימפטומים אשר כוללים דיסמנוריאה, כאב אגן כרוני, דיספראוינה עמוקה, שלשולים, עצירות, דיסכזיה והתכווצויות של המעי (19). דיספראוניה עמוקה וכאב בדפקציה בזמן מחזור מיוחסים למוקד עמוקה במדור האחורי. מעורבות שלפוחית שתן יכולה להיות אסימפטומטית מחד או מלווה תכיפות, דחיפות, וכאב במתן שתן מאידך בזמן וסת. תתכן מעורבות שופכן, והידרונפרוזיס עם הידרויורטר ואיבוד התפקוד הכילייתי (20). אי פריון נגרם ע"י עוות אנטומי והדבקויות באגן ו/או ע"י ייצור מספר חומרים עויינים לתפקוד שחלתי תקין, לביוץ, להפריה ולהשרשה ( ציטוקינים, פרוסטגלנדינים, פקטורי גדילה) (21).

הבדיקה הפיזיקלית מגוונת ותלויה בגודל ומיקום מוקדי המחלה. הממצא השכיח הנו רגישות בפורניקס האחורי. ממצאים נוספים כוללים רגישות בדוגלאס ועל פני הרצועות היוטרוסקרליות, נודולים הנמושים בדוגלאס האחורי, ע"פ הרצועה היוטרוסקרלית או במחיצה הרקטוואגינלית, כאב בהנעת הרחם, עיבוי הרצועות היוטרוסקרליות, ממצא טפולתי רגיש, קיבוע של הטפולה או הרחם.

באבחנה מבדלת – דלקת באגן, IBS, ציסטיטיס אינרסטיציאלית, אדנומיוזיס, גידולי  שחלה, הדבקויות באגן, סרטו מעי גס, סלפנוזיס.

אבחנה – 
מבוססת עם ראייה ישירה של מוקדי  המחלה (22).   לפרוסקופיה, הינה הכלי האבחנתי המועדף מכיוון שנגעי האנדומטריוזיס ממוקמים על-פני אברי האגן. יש להימנע מביצוע הבדיקה בזמן שלושת חודשי הטיפול ההורמונאלי ברצף. מראה נגעי המחלה האופייני הינו "אבק שרפה" על-פני השחלות הסרוזה והפריטונאום  (23).ביופסיה ובדיקה הסטולוגית של אזורים חשודים חשובה כאשר האבחנה אינה ודאית (24). ש לבצע לפרוסקופיה בכל חשד לאנדומטירוזיס דרגת המחלה מבוססת על פיזור וחומרת המראה הלפרוסקופי.

בדיקות הדמייה בד"כ אינן עוזרות באבחנה. אולטרסאונד יעיל באבחנת אנדומטריומה כמו-כן בנוכחות מוקד רקטווגנאלי וביורטר.  CA  125 בד"כ גבוה מ 35 iu/ml, ישנה התאמה בין חומרת המחלה לבין רמתו (25). סמן זה אינו רגיש וההתאמה הגבוהה קיימת בנשים כמחלה בדרגה 3 או 4.

ללא טיפול המחלה תתקדם ב -30-45% מנשים, תישאר באותה דרגה ב- 30-40% ותיסוג ב-20-30% . (103). בהיריון בד"כ הסימפטומים נעלמים על רקע  הדצידואליזציה. אנדומטריוזיס הינו גורם סיכון עצמאי להתפתחות סרטן שחלה. הסיכון להשתנות ממאירה של אנדומטריוזיס שחלתי מוערך ב2.5% (26).

אנדומטריוזיס  וכאב :
אנדומטריוזיס הנה  הגורם השכיח לכאב כרוני באגן בנשים ׁׁ(27) .

אופי  הכאב  באנדומטריוזיס כולל:  כאבים חוזרים ונשנים בתקופות  שונות, כאב בקיום יחסים, כאבים ביציאות בזמן וסת, כאב כרוני של הבטן התחתונה מלווה ברגישות יתר וכאבי גב כרוניים (28).

נשים רבות מתארות התקדמות התסמינים לאורך חייהם, אשר עשויים לכלול תערובת של כאבים שונים ותחושות ויסצרליות אבנורמליות, רגישות יתר  ויסרו-ויסרלי  עם כאב ממקור נוירופטי (29).

יתכן  וקלט קבוע  מרקמת  אנדומטריוזיס  במערכת העצבים המרכזית והפריפרית מביא לתגובתיות יתר  של נוירונים בקרן הדורזלית המעצבבים רקמות סומטיות וויסצרליות (30).

מחקרים קליניים ראשוניים מצביעים על כך כי במקרה של שני איברים וויסרלים חולים בעלי עצבוב חופף בצורה חלקית או מלאה העצבוב הראו הגברה של הכאב מכל איבר כמו כן התגברות של עוצמת הכאב המוקרן , תופעה שמכונה  " viscerovisceral "hyperalgesia (31).

בנשים עם אנדומטריוזיס ואבנים בדרכי  השתן סבלו  באופן משמעותי יותר מהתקפי של כאבים עוויתיים
וכאב בשריר הגב התחתון בהשוואה  לנשים עם אבנים בדרכי  השתן בלבד.

בנוסף, בנשים אשר טופלו הורמונלית בדיסמנוריה ואנדומטריוזיס נמצא כי עצמת הכאב ממקור של אבנים בדרכי השתן דומה בדיוק לזו של נשים עם אבנים  בלבד, ממצא המאשר בעקיפין התלות ההדדית של הסימפטומים בין דרכי השתן  ואיברי הרבייה הנשיים (עצבוב משותף – T10-L1) (32).

בנשים עם תסמונת המעי הרגיז ו ודיסמנוריאה  נמצא  יותר כאב הנגרם מ  IBS  וגם כאבי מחזור, וכן היפראלגזיה, כאב קורן לשרירי הבטן בהשוואה לנשים עם IBS בלבד או דיסמנוריאה בלבד (33).

הטיפול במחלה המערבת את האיבר הנגוע מביא לירידה בעוצמת הכאב לא רק באיבר הויסרלי עצמו אלא גם בעוצמת הכאב האופייני לאיבר אחרהמעורב במחלה אחרת  ולכאב המוקרן משני האיברים, במקום אחר.

ביטוי ההיפראלגזיה הויסרו-ויסרלי מווסת ע"י המידע העובר בסיבי העצב מהאיברים המעורבים, התופעה מתרחשת גם אם אחד משני האיברים המעורבים הנו אסימפטומטי כמו באנדומטריוזיס אסימפטומטית. מידע המגיע ע"י סיבים סנסורים חופפים ממספר איברים  ונקלט בנוירונים בקרנים הדורזליות בעמוד השדרה ובהמשך יביא לכאב הקורן לשרירים באזור אחר בגוף (33).

Nociceptors באברים ויסצרלים ואנדומטריוזיס: 
Nociceptors מצויים ברוב סוגי הרקמות, כולל באברים ויסצרלים (34).  יתכן וקיימים  קולטני-כאב רבים באברים הפנימיים במצב של "שקט", אשר אינם מגיבים לגירויי לחץ מכאני או תרמי ועוברים סנסיטיזציה  ע"י תהליכים דלקתיים לרקמה הקרובה המאפשרים תגובה ללחץ מכני, חום ומתיחה. Nociceptors אלה מגיבים לגירוי רק בעת תהליך פתולוגי ברקמה (35).

כיום אין יותר  ספק כי  nociceptors, נמצאים באברים ויסצרלים – פנימיים כולל אברי הרבייה, רחם וצוואר.  עדות זו מבוססת על צביעות אימונוהיסטוכימיות  של substance p  ו  calcitonin gene-related peptide בסיבי עצב רחמיים ומחקרים אלקטרו פיזיולוגים)36).

ישנה עדות מצטברת לכך שאנדומטריוזיס מעורר שינויים באוכלוסייה  nociceptors ברחם. לדוגמה, בנשים עם אנדומטריוזיס ישנם, סיבי עצבים קטנים  ורבים ללא מיאלין בשכבה הפונקציונאליים של האנדומטריום, שלא נמצאים באוכלוסיה בריאה, סיבים אלה הנם כנראהNociceptors. (37). Nociceptors גדלים בצורה לא תקינה באנדומטריום ובמוקדי האנדומטריוזיס ע"פ הפריטונאום. הצמיחה עצבית לא תקינה זו,  עשויה לנבוע מרמה מוגברת של nerve growth factor (NGF), , שכן ביטוי NGF  במוקדי אנדומטריום גבוהה יותר מאשר ב- רירית רחם (38).

פקטורי דלקת ומערכת חיסון וכאב אנדומטריוטי:
אנדומטריוזיס תוארה כתהליך דלקתי באגן עם השפעה על תפקוד תאי מערכת החיסון, שפעול מקרופאגים אשר בתגובה מייצרים פקטורים שונים, כמו פקטורי גדילה וציטוקינים. במוקדי האנדומטריוזיס ישנו ייצור והפרשה של ציטוקינים מקדמי דלקת כמו, IL-8 אשר מגייס מקרופאגים ותאי T לפריטונאום ומטווח דלקת (39).

תאי מערכת החיסון כגון תאי mast, ומקרופאגים פקטורי גדילה כגון NGF וציטוקינים מטווחי דלקת כדוגמת TNF ו  IL-6 נמצאו כגורמים לכאב כרוני במיוחד נוירופתי, נמצאו גם במוקדים ובנוזל הפריטונאלי באנדומטריוזיס (40). בנוסף, נויטרופילים ומאקרופאגים תורמים לתהליך האנגיוגנזיס באנדומטריוזיס.

נמצא כי, רמות מוגברות של NGF מצויות בסמוך לנגעי אנדומטריוזיס על פני הפריטונאום, NGF ידוע כתורם לכאב דלקתי כרוני. ריכוז TNF גבוה יותר בנוזל הפריטונאלי בחולות עם אנדומטריוזיס בהשוואה לקבוצת ביקורת אולם רמתו אינה בקורלציה לחומרת האנדומטריוזיס או הכאב, חשיבותו בפתוגנזיס, נוכחות המחלה וכאב כרוני מוכחת (41).

למרות נוכחות תהליך דלקתי משמעותי באנדומטריוזיס,  NSAIDs אינם יעילים להקלה על כאב כרוני באנדומטריוזיס, בדומה לכאב נוירופטי.  ישנם מספר ממצאים התומכים ברעיון כי אנדומטריוזיס הנה מחלה אוטואימונית, כגון שפעול תאי B פוליקלונלים, עליית תאי T ו B בגם ובנוזל הפריטונאלי, ריכוז גבוה בסרום של נוגדנים עצמיים מסוג IgG ו IgM ונוגדנים המכוונים לאנדומטריום (42).  מספר מאפיינים משותפים לאנדומטריוזיס ולמחלות אוטואימוניות, כולל עליית ברמות ציטוקינים וכב הנו סמפטום משותף (42).

כאב והורמונים באנדומטריוזיס:
אנדומטריוזיס הנה תלוית אסטרוגן, לפיכך הטיפול המסורתי כוון להורדת רמת האסטרוגן, אולם לדיכוי אסטרוגן ישנם מספר השפעות. הורדת רמות ייצור אסטרוגן ע"י אנלוגים  GNRH משפרים את סמפטום הכאב גם אם משלבים טיפול הורמונאלי תחליפי במקביל (43).  לאסטרוגן אין השפעה ישירה על ה nociceptors אולם, אסטרוגן מגרה ייצור פרוסטגלנדינים וNGF ברחם. NGF תורם לצמיחה של nociceptorsו, בכך תורם לכאב כרוני (44).

מעורבות מערכת עצבים מרכזית באנדומטריוזיס:
במחקר עדכני של מודל חולדה של אנדומטריוזיס שתלו  פיסות קרן הרחם בדופן הבטן,  שם יצרו ממצאים צסטים , הודגם רגישות יתר נרתיקית תלויה בקיום  הציסטות (45).  ממצאים צסטים אלה כמו הרחם מעוצבבים ע"י עיצבוב סמפטטי וסנסורי C ו Aδ וכך מתחברים ל CNS ע"י עצב הואגוס והעצב הספלנכני (46). חולות אנדומטריוזיס חשו עלייה בעוצמת הכאב אחר הזרקת מי מלח סטרילים לשרירי היד, אזור המרוחק מאותם מקומות ששם חשים בכאב באופן רגיל. דבר זה יכול להוות  ביטוי להיפראקסיטביליות מרכזית ולהסביר את הכאב המפושט בחולות (47).  גם בכאב הנוירופטי ישנה חשיבות רבה  לסנסיטיזציה מרכזית.

אפשרויות התמודדות עם כאב באנדומיטריוזיס:
כריתה בשיטה לפרוסקופית  של מוקדי האנדומטריוזיס וטיפול פרומקולוגי באגוניסט ל GnRH , נגזרות של פרוגסטרון או דנזול, נמצאו יעילים יותר מטיפול בפלצבו לטיפול בכאב. אולם, הטיפול התרופתי אשר מוריד רמות אסטרוגן לא יעיל בהתמודדות עם הכאב בנשים רבות וטומן בחובו תופעות לוואי רבות (48). חזרת הכאב גבוהה אחר הפסקת טיפול תרופתי ואף ניתוחי כאחד. כמו כן חומרת האנדומטריוזיס בלפרוסקופיה בעלת רמת התאמה נמוכה עם חומרת הכאב (49).

לכן, יתכן  ובנשים רבות הליך דלקתי מביא לסנסיטיזציה של ה  – nociceptors ונוירונים מרכזיים, במקרים אלה יש לשקול טיפול בדלקת וכאב נוירופטי. אמיטריפטלין וגבפנטין נמצאים בשימוש נרחב ונמצאו כטיפול יעיל לכאב נוירופטי ולנשים עם כאב כאן רפרקטורי לניתוח, טראמל ואופטלגין (50).

טיפול בכאב באנדומטריוזיס:
הטיפול  בכאב על רקע אנדומטריוזיס מחולק לתרופתי, כירורגי, ורפואה משלימה.

1. ניתוח:

ניתוח לפרוסקופי:
מטרת הניתוח הנה הסרה של נגעים נראים לעין, הפרדת הדבקויות המערבות אברי האגן ומסלולי הולכה עצבית, שחזור מבנה אנטומי של האגן והסרת מוקדים רקטואגינלים הגורמים לדיספראוניה .ניתוח בשיטה לפרוסקופית לאנדומטריוזיס נמצא יעיל יותר בהשוואה לניתוח לפרוסקופי אבחנתי לטיפול בכאב, כמו כן  ניתוח נמצא כטיפול יעיל בכאב על רקע אנדומטריוזיס (51) .

מחקר בודד אשר לא פורסם ע"י Lalchand בשנת 2003,  השווה ניתוח לטיפול תרופתי ב GnRHa מצא את הניתוח ליעיל יותר. בנוכחות אנדומטריומה ניתוח מהווה טיפול הבחירה ומביא לשיפור ניכר  בדיסמנוריאה ודיספראוניה, כמו כן לשיפור בכאב שלא ווסתי (52). אפשרות טיפול עיקרית  בכאב הנובע ממעורבות קולון ורקטום או נוכחות מוקד אנדומטריוזיס החודר מעבר ל 5 ממ תחת הפריטונאום  הנה ניתוח. במאמר סקירה שבדק 34 עבודות נמצא שיפור מצוין בכאב אחר ניתוח(53).  הטיפול המומלץ למוקדי מחלה מחוץ לאגן הנו כריתה כירורגית (54).

2. טיפולים תרופתיים:

פרוגסטרון ונוגדי פרוגרסטרון:
פרוגרסטרון יכול להביא לתהליך של דצידואליזאציה ואטרופיה של מוקדי המחלה ובכך לגרום להעלמות הסימפטומים נוגדי פרוגרסטרון יכולים להיות יעילים לאור יעילותם במניעת פוליפרציה של רירית הרחם ללא שינוי ברמות האסטרוגן.

מדרוקסי פרוגסטרון אצטאט  הוכח כיעיל יותר בהשוואה לפלצבו בהורדת כל הסימפטומים במשך 12 חודשים. אין עדות ליעילות פרוגרסטרון במתן פומי בהשוואה לתכשירים הורמונליים אחרים במשך 6 חודשי טיפול.GNRH   אגוניסט הוכח כיעיל יותר מטיפול בפרוגרסטרון. לא נמצא הבדל בטיפול באנטיפרוגרסטרון בהשוואה לדנאזול (55).

דיאנוגסט –
פרוגסטין פומי המשלב  את היתרונות של 19-נורפרוגסטין ופרוגסטרון. נקשר לרצפטור לפרוגסטרון באפיניות גבוה ויוצר השפעה פרוגסטוגנית גבוהה ביחס לריכוזו בפלאסמה.

לדיאנוגסט אפיניות נמוכה לקולטנים לאסטרוגן, גלוקוקורטיקואידים ומינרלוקורטיקואידים. בנוסף בעל פעילות אנטיאנדרוגנית והשפעות מינימילות על ליפידים וקרבוהידרטים. דיאנוגסט משפיע על נגעי אנדומטריוזיס במספר אופנים, עיכוב בינוני של הפרשת גונדוטרופינים, דבר המוביל לירידה בינונית בייצור אסטרוגן. סביבה עניה באטרוגן ועשירה בפרוגסטין תביא לדצידואליזצית רקמת אנדומטריום ובהמשך לאטרופיה של הנגע. פעילות השחלה דוכאה במינון 2-3 מג, חזרת ביוץ מתרחשת עם הפסקת הטיפול.

בנוסף, במספר מודלים נמצא דיאנוגסט בעל פעילות אנטידלקתית, אנטיפרוליפרטיבית ואנטיאנגיוגנית. במינונים של 2 ו 4 מג הוכח לפרוסקופית ירידה משמעותית במחלה כמו כן ירידה בסמפטומי דיספראוניה, דיסמנוריאה וכאב אגן מפושט. מינון 2 מג  מביא לרמת אסטרוגן של  pg/ml 37.4 רמה מספקת למנוע ת.ל של היפואסטרוגניות כמו פגיעה בצפיפות עצם (56-63)

דנזול-
במספר תצפיות נמצא כי מצב היפראנדרוגני מביא לאטרופיה של האנדרומטריום דנזול הינו   אנדרוגן סינטטי אשר מעלה את רמת הטסטוסטרון החופשי ע"י קישור לחלבון הנשא בנוסף דנזול מעכב ייצור הורמוניים סטרואידליים בשחלה, ומפריע להפרשת FSH  ו –LH  מהשחלה.

לדנזול השפעה מעכבת על גדילת רירית הרחםיעילותו מבוססת על סביבה עשירת אנדרוגנים ועניה באסטרוגנים (מנופאוזה) ובכך מביא לאטרופיה של הרירית. טיפול בדנזול יעיל  במניעת כאב בהשוואה לפלצבו אולם הינו בעל תופעות לוואי אנדרוגניות המגבילות את השימוש.יעילות הטיפול נמשכה גם שישה חודשים אחר הפסקתו (64).

גלולות משולבות למניעת הריון-
בהשוואה ל-GNRH  אגוניסט לא נמצא הבדל בהשפעתם על דיסמנוריה ודיספרוניה , ובשימוש ממושך, של שישה חודשים יעילותם שוווה.  טיפול נסיוני בגלולות משולבות, אסטרוגן ופרוגרסטרון, אף לפני אבחנה לפרוסקופית אפשרי לטיפול בסימפטומים של  כאב על רקע חשד קליני. כאב אגן  כרוני אינו מושפע מטיפול בגלולות (65).

Anti-TNF-α-
נוגדן מונוקלונלי החוסם את הקולטן ל -TNF-α ובכך מנטרל את השפעתו הביולוגית, הדלקתית. בכאב על רקע אנדרומטריוזיס מעורבים תהליכי דלקת לכן טיפול  אנטי דלקתי  יכול להקל סימפטומים ללא השפעה על הביוץ. טיפול זה לא נמצא יעיל  קלינית  לדסמנוריה, דספרוניה או כאבי אגן (66).

Nonsterodial anti –inflmmatorydrug  –
הינה התרופה השכיחה לטיפול באנדרומטריוזיס לאור מיעוט תופעות הלוואי וללא צורך במרשם מרופא. אין עדות  לכך שתרופה אחת מקבוצה זו יעילה יותר מתרופה שנייה כמו-כן המחקר היחיד שבדק את יעילותה מבוסס על עשרים נשים בלבד ולא הראה יעילות בהשפעה על הכאב בהשוואה לפלצבו (67).

Gonadotrophin-releasing hormone analogues–
חסרון של טיפול זה הנו אובדן צפיפות עצם המגיע עד 1% לחודש.  דיכוי פרוליפרצית מוקדי אנדומטריוזיס ורירית רחם ע"י מניעת הפרשת אסטרוגן. טיפול מוגבל לחצי שנה, ישנה אפשרות להוסיף טיפול בטמוקסיפן או טיפול משולב בפרוגסטרון ואסטרוגן ובכך למנוע תופעות לוואי. לעיתים משמש מטיפול ביניים עד לניתוח או להקלה מיידית של סימפטומי הכאב (68).

3. רפואה משלימה:

אקופנטורה–
הינה אחת השיטות המסורתיות ברפואה הסינית בסין מבוצע שימוש בשיטה  בבתי-חולים ציבוריים ישנן מספר צורות כגון: דיקור של הגוף, הקרקפת, דיקור עיני ודיקור המשלב גירוי חשמלי. שימוש באקופנטורה עשוי  להביא לירידה בכאב, דיסמנוריה בינונית ואף קשה.  אולם יש  לבצע מחקריים עתיידים על-מנת לבסס את היעילות (69).

צמחים סינים–
שיטת טיפול זו הינה שיטה סינית מסורתית. מנגנון הפעולה משלב בקרה על המערכת האנדוקרינית ומערכת החיסון, שיפור זרימת הדם ופעילות אנטי דלקתית.בהשוואה לתכשירים  אנטיפרוגרסטטיבים או לדנזול. לתכשירים אלה תיתכן השפעה מיטבה על כאב ומיעוט תופעות לוואי. ישנו צורך  בביצוע מחקרים עתיידים על-מנת לבסס את יעילות השיטה (70).

מריחואנה רפואית :
כבר ברפואה העתיקה נעשה שימוש בקנביסכדילהקל על הכאב. כיום, מריחואנה משולבת כטיפול במחלות שונות, כולל מחלות מעי דלקתיות, טרשתנפוצה, פיברומיאלגיה, וכאב נוירופתי (71). האפקט הקליני של האנדומטריוזיס עדיי לא נלמד. במחקר על מודל עכברים נמצא כי קולטנים מסוג  CB1cannabinoid receptors באים לידי ביטוי על סיבים ונוירונים של העצב סנסור יוהסמפטטי המעצבב גדילת  מוקד אנדומטריוזיס אבנורמלי (72). העובדה כי בשני סוגי התאים מעורבים קולטני  CB1מרמז כי המערכת האנדוקנבינואידית תורמת לצימודותיאום פונקציונלי ביניהם.  עיכוב שלמסלול שלא באמצעות אגוניסטים לקנבינואידים הביא לאנטי פרוליפרציה על תאי סטרומה באנדומטריויס באדם (73).

1. Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstet Gynecol 1995; 85:983.
2. Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J Reprod Med 1982; 27:156.
3. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104:965.
4. Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, et al. Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:534.e1.
5. Schenken, RS. Pathogenesis. In: Endometriosis: Contemporary Concepts in Clinical Management, Schenken, RS (Ed), JB Lippincott Company, Philadelphia 1989. p.1.
6. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.
7. Steele RW, Dmowski WP, Marmer DJ. Immunologic aspects of human endometriosis. Am J Reprod Immunol 1984; 6:33.
8. Oosterlynck DJ, Cornillie FJ, Waer M, et al. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 1991; 56:45.
9. Dmowski WP, Gebel HM, Braun DP. The role of cell-mediated immunity in pathogenesis of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1994; 159:7.
10. Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000; 6:37.
11. Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:327.
12. Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endometriosis: pathogenetic implications of the anatomic distribution. Obstet Gynecol 1986; 67:335.
13. Marinis A, Vassiliou J, Kannas D, et al. Endometriosis mimicking soft tissue tumors: diagnosis and treatment. Eur J Gynaecol Oncol 2006; 27:168.
14. Clement PB. The pathology of endometriosis: a survey of the many faces of a common disease emphasizing diagnostic pitfalls and unusual and newly appreciated aspects. Adv Anat Pathol 2007;
15. Muzii L, Bianchi A, Bellati F, et al. Histologic analysis of endometriomas: what the surgeon needs to know. Fertil Steril 2007; 87:362.
16. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil Steril 2008; 89:538.
17. Anaf V, Simon P, El Nakadi I, et al. Relationship between endometriotic foci and nerves in rectovaginal endometriotic nodules. Hum Reprod 2000; 15:1744.
18. Tran LV, Tokushige N, Berbic M, et al. Macrophages and nerve fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod 2009; 24:835.
19. Ballard K, Lane H, Hudelist G, et al. Can specific pain symptoms help in the diagnosis of endometriosis? A cohort study of women with chronic pelvic pain. Fertil Steril 2010; 94:20.
20. Carmignani L, Vercellini P, Spinelli M, et al. Pelvic endometriosis and hydroureteronephrosis. Fertil Steril 2010; 93:1741.
21. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268.
22. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:2698.
23. Stegmann BJ, Sinaii N, Liu S, et al. Using location, color, size, and depth to characterize and identify endometriosis lesions in a cohort of 133 women. Fertil Steril 2008; 89:1632.
24. Wykes CB, Clark TJ, Khan KS. Accuracy of laparoscopy in the diagnosis of endometriosis: a systematic quantitative review. BJOG 2004; 111:1204.
25. Cheng YM, Wang ST, Chou CY. Serum CA-125 in preoperative patients at high risk for endometriosis. Obstet Gynecol 2002; 99:375.
26. Van Gorp T, Amant F, Neven P, et al. Endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvis. A review of literature. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18:349.
27. Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Hum Reprod Update 2005;11:595–606.
28. Farquhar C. Endometriosis. BMJ 2007;334:249–53.
29. Horowitz SH. The diagnostic workup of patients with neuropathic pain. Med Clin North Am 2007;91:21–30.
30. Susan Evans s, Moalem-Taylor G, Tracey d j. Pain and endometriosis. Pain 132 (2007) S22–S25
31. Giamberardino MA. Visceral hyperalgesia. In: Devor M, Rowbotham MC,Wiesenfeld-Hallin Z, editors. Proceedings of the 9th world congress on pain. Progr Pain Res Man, vol. 16. Seattle: IASP Press; 2000. p. 523–50.
32. Giamberardino MA, De Laurentis S, Affaitati G, Lerza R, Lapenna D, Vecchiet L. Modulation of pain and hyperalgesia from the urinary tract by algogenic conditions of the reproductive organs in women. Neurosci Lett 2001;304:61–4.
33. Giamberardino M A, Costantini R, Affaitati G, Fabrizio A, Lapenna D, Tafuri E, Mezzetti A. Viscero-visceral hyperalgesia: Characterization in different clinical models. PAIN_ 151 (2010) 307–322.
34. Cervero F, Laird JM. Visceral pain. Lancet 1999;353:2145–8.
35. Gebhart GF. JJ. Bonica Lecture – 2000: physiology, pathophysiology, and pharmacology of visceral pain. Reg Anesth Pain Med 2000;25:632–8.
36. Tong C, Conklin D, Clyne BB, Stanislaus JD, Eisenach JC. Uterine cervical afferents in thoracolumbar dorsal root ganglia express transient receptor potential vanilloid type 1 channel and calcitonin gene-related peptide, but not P2X3 receptor and somatostatin. Anesthesiology 2006;104:651–7.
37. Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. High density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in women with endometriosis. Hum Reprod 2006a;21:782–7.
38. Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. Nerve fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod 2006b;21:3001–7.
39. Siristatidis C, Nissotakis C, Chrelias C, Iacovidou H, Salamalekis E. Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis. J Obstetr Gynaecol Res 2006;32:162–70.
40. Moalem G, Tracey DJ. Immune and inflammatory mechanisms in neuropathic pain. Brain Res Brain Res Rev 2006;51:240–64.
41. Sommer C, Kress M. Recent findings on how proinflammatory cytokines cause pain: peripheral mechanisms in inflammatory and neuropathic hyperalgesia. Neurosci Lett 2004;361:184–7.
42. Thomson JC, Redwine DB. Chronic pelvic pain associated with autoimmunity and systemic and peritoneal inflammation and treatment with immune modification. J Reprod Med 2005;50:745–58.
43. Moghissi KS, Schlaff WD, Olive DL, Skinner MA, Yin H. Goserelin acetate (Zoladex) with or without hormone replacement therapy for the treatment of endometriosis. Fertil Steril 1998;69:1056–62.
44. Pezet S, McMahon SB. Neurotrophins: mediators and modulators of pain. Ann Rev Neurosci 2006;29:507–38.
45. Cason AM, Samuelsen CL, Berkley KJ. Estrous changes in vaginal nociception in a rat model of endometriosis. Horm Behav 2003;44:123–31.
46. Berkley KJ, Dmitrieva N, Curtis KS, Papka RE. Innervation of ectopic endometrium in a rat model of endometriosis. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:11094–8.
47. Bajaj P, Bajaj P, Madsen H, Arendt-Nielsen L. Endometriosis is associated with central sensitization: a psychophysical controlled study. J Pain 2003;4:372–80.
48. Fauconnier A, Chapron C. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications. Hum Reprod Update 2005;11:595–606.
49. Vercellini P, Fedele L, Aimi G, Pietropaolo G, Consonni D, Crosignani PG. Association between endometriosis stage, lesion type, patient characteristics and severity of pelvic pain symptoms: a multivariate analysis of over 1000 patients. Hum Reprod 2007;22:266–71.
50. Sator-Katzenschlager SM, Scharbert G, Kress HG, Frickey N, Ellend A, Gleiss A, et al. Chronic pelvic pain treated with gabapentin and amitriptyline: a randomized controlled pilot study. Wien Klin Wochenschr 2005;117:761–8.
51. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Koninckx PR, Garry R. Laparoscopic surgery for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD001300. Review
52. Alborzi S, Momtahan M, Parsanezhad ME, Dehbashi S, Zolghadri J, Alborzi S A prospective, randomized study comparing laparoscopic ovarian cystectomy versus fenestration and coagulation in patients with 2.
53. endometriomas. Fertil Steril. 2004 Dec;82(6):1633-7 .De Cicco C, Corona R, Schonman R, Mailova K, Ussia A, Koninckx P. Bowel resection for deep endometriosis: a systematic review. BJOG. 2011 Feb;118(3):285-91. doi: 10.1111/j.1471-0528.2010.02744.x.
54. Victory R, Diamond MP, Johns DA. Villar's nodule: a case report and systematic literature review of endometriosis externa of the umbilicus. J Minim Invasive Gynecol. 2007 Jan-Feb;14(1):23-32.
55. Brown J, Kives S, Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD002122. Review.
56. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, Takeuchi T, Mita S, Imada K, et al: Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008, 73:222–231.
57. Köhler G, Faustmann TA, Gerlinger C, Seitz C, Mueck AO: A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis.Int J Gynaecol Obstet 2010, 108:21–25.
58. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C: Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebocontrolled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010, 151:193–198.
59. Momoeda M, Harada T, Terakawa N, Aso T, Fukunaga M, Hagino H, et al: Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 2009,35:1069–1076.
60. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, Faustmann T, Gerlinger C, Luisi S, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2011 Jun 17. [Epub ahead of print]
61. Katayama H, Katayama T, Uematsu K, Hiratsuka M, Kiyomura M, Shimizu Y, et al:Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model. Hum Reprod 2010, 25:2851–2858.
62. Mueck AO: Dienogest: an oral progestogen for the treatment of endometriosis.Expert Rev Obstet Gynecol 2010, 6:5–15.
63. Katsuki Y, Sasagawa S, Takano Y, Shibutani Y, Aoki D, Udagawa Y, et al: Animal studies on the endocrinological profile of dienogest, a novel synthetic steroid. Drugs Exp Clin Res 1997, 23:45–62.
64. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD000068. Review.
65. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD001019.
66. Lv D, Song H, Shi G. Anti-TNF-alpha treatment for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;(3):CD008088.
67. Allen C, Hopewell S, Prentice A, Gregory D. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD004753. Review.
68. Brown J, Pan A, Hart RJ. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Dec 8;(12):CD008475. Review.
69. Zhu X, Hamilton KD, McNicol ED. Acupuncture for pain in endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Sep 7;(9):CD007864.
70. Flower A, Liu JP, Chen S, Lewith G, Little P. Chinese herbal medicine for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD006568. Review
71. Ware MA, Wang T, Shapiro S, Robinson A, Ducruet T, Huynh T, Gamsa A, Bennett GJ, Collet JP. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ. 2010
72. Dmitrieva N, Nagabukuro H, Resuehr D, Zhang G, McAllister SL, McGinty KA, Mackie K, Berkley KJ. Endocannabinoid involvement in endometriosis. Pain. 2010
73. Leconte M, Nicco C, Ngô C, Arkwright S, Chéreau C, Guibourdenche J, Weill B, Chapron C, Dousset B, Batteux F. Antiproliferative effects of cannabinoid agonists on deep infiltrating endometriosis. Am J Pathol. 2010

מטרת ההיסטרוסקופיה – לקחת דגימת מרירית רחם, לאבחנת היפרפלזיה/ נאופלזיה, או לאבחן ולטפל
בהפרעות מבניות כמו פוליפ, שרירן או מחיצה .
בדיקה היסטרוסקופית טובה יותר מצילום רחם בהערכת חלל הרחם.

הגורמים להיסטרוסקופיה אבחנתית :
• דימום מסיבה לא ברורה לפני/אחרי המנופאוזה .
• במסגרת בירור אי פריון
• הפלות חוזרות .

הגורמים להיסטרוסקופיה ניתוחית :
– הוצאת גוף זר – כמו IUD שלא הצלחנו להוציא באמצעות hook.
– מחיצה: הסרת מחיצה משפרת את הסיכוי להריון ולידה במקרים של הפלות חוזרות בנוכחות מחיצה. ניתן לגזור את המחיצה עם מספריים (רוב המחיצות עניות בכלי דם) או להשתמש בלייזר/loop/אלקטרוקואגלציה.
– פוליפ: ניתן אומנם להסיר פוליפ באמצעות blind curettage ,חלק מהפוליפים מפוספסים.
– שרירנים: בעיקר כאלה שבולטים לחלל וגורמים לדימום כבד או הפרעה בפריון. מתןההורמון GnRH
agonist או תרופה הנקראת ESMYA לפני ההיסטרוסקופיה מכווץ את השרירן ומסייע להסרתו בשלמות.
– עיקור: הכנסת Essure 3 .
– הפרדת הידבקויות -ב: syndrome s'Asherman.
– ablation Endometrial

הציוד הדרוש : ספקולום לחשיפת הצוואר, הרדמה, הרחבה צווארית,
מדיום להרחבת חלל הרחם, אמצעי הדמיה ומניפולטור לרחם .
הרדמה: בהיסטרוסקופיה אבחנתית ניתן לוותר על הרדמה כללית, בעיקר אם מדובר בולדנית או שמשתמשים
בהיסטרוסקופ בקוטר .מ"מ 3

הרחבת הצוואר : ניתן להרחיב את הצוואר עם למינריה למשך 8-3 שעות.
ניתן לתת (ציטוטק) E1 PG 12 שעות לפני הפעולה (μg 400 במתן PO או μg 200 במתן וגינלי) או
4 ו -8 בשעות) 0.05 U/ml ל – (4 מ "וזופרסין להזריק כדי להפחית את ההתנגדות של הצוואר להרחבה .

ההיסטרוסקופ : 2 קבוצות עיקריות: קשיח וגמיש .
לאנדוסקופ הגמיש יש רזולוציה פחות טובה ומשתמשים בו כדי להגיע לפתחי החצוצרות .
לרוב נשתמש בהיסטרוסקופ בקוטר 4-3 מ"מ . יש גם של .מ"מ 2 . 25-30° ,12-15° ,0° :בזווית להיות יכולה העדשה היסטרוסקופ עם זווית °0 נותן מבט פנורמי מצוין והוא מומלץ להסטרוסקופיה אבחנתית .
בזוית של °30 נשתמש כדי לבצע קנולציה של פתחי החצוצרות או להכניס Essure.
בזוית של °15-12 נשתמש לאבלציה או רזקציה .